载脂蛋白E4（以下简称“APOE4”）是阿尔茨海默病关联性最强的遗传风险因素。但APOE4表达水平及功能对人脑的影响尚不明确，这限制了对携带APOE4阿尔茨海默病风险因素个体开发靶向治疗的方向。美国麻省理工学院等研究团队发现，APOE4通过少突胶质细胞中胆固醇失调从而损害髓鞘。该研究成果以题为“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”于近日发表在《Nature》杂志上。

研究人员对APOE4携带者与非携带者死亡后的人脑进行了单细胞转录组学分析。结果表明，APOE4显著改变了胆固醇平衡和运输有关的信号通路。通过对死后人脑、诱导多能干细胞衍生的细胞等进行组织学和脂质组分析发现，APOE4携带者大脑的细胞胆固醇异常沉积，其大脑中胆固醇定位的改变与髓鞘化的减少相一致。动物实验表明，通过药物促进胆固醇的运输可以增加轴突髓鞘化，改善携带APOE4小鼠的学习和记忆功能。

该研究绘制了人脑单细胞图谱，揭示了APOE4对人类大脑老化的转录影响，并建立了APOE4、胆固醇、髓鞘化和记忆之间的功能联系，为阿尔茨海默病提供了潜在的治疗方法。

论文链接：http://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w

注：此研究成果摘自《Nature》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。

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